benzo.org.uk : Benzodiazepiny: Jak działają; jak je odstawić, Prof C H Ashton DM, FRCP, 2002

ROZDZIAŁ I: JAK BENZODIAZEPINY DZIAŁAJĄ NA ORGANIZM

BENZODIAZEPINY: JAK DZIAŁAJĄ,
JAK JE ODSTAWIAĆ
(aka The Ashton Manual)

• PRZEBIEG LECZENIA ODWYKOWEGO
• Informacje medyczno-badawcze z kliniki odwykowej benzodiazepin

Professor C Heather Ashton DM, FRCP
Sierpień 2002

• Indeks
• Spis treści
• Wprowadzenie
• Rozdział I: Benzodiazepiny: jak działają na organizm
• Rozdział II: Jak odstawiać benzodiazepiny po wieloletnim zażywaniu
• Rozdział II: Scenariusze stopniowego odstawiania
• Rozdział III: Objawy odwyku benzodiazepinowego, ostre i przewlekłe

ROZDZIAŁ I

BENZODIAZEPINY: JAK DZIAŁAJĄ NA ORGANIZM

Wprowadzenie

O tym Rozdziale

O benzodiazepinach
Siła działania
Szybkość eliminacji
Długotrwałość działania
Działanie terapeutyczne benzodiazepin
Mechanizm działania

Działanie niepożądane benzodiazepin
Nadmierne uspokojenie
Interakcje lekowe
Zaburzenia pamięci
Paradoksalny efekt pobudzający
Depresja, niestabilność emocjonalna
Działanie niepożądane o osób starszych
Działanie niepożądane u kobiet w ciąży
Tolerancja
Uzależnienie
-od dawki terapeutycznej
-od wysokich dawek
-od nadużywania „rozrywkowego”

Socjoekonomiczne koszty długotrwałego zażywania

Piśmiennictwo

Tabela 1. Benzodiazepiny i podobne leki
Tabela 2. Działanie terapeutyczne benzodiazepin
Tabela 3. Niektóre koszty społeczne zażywania benzodiazepin
Rysunek 1. Diagram mechanizmu działania naturalnego neuroprzekaźnika GABA (gamma aminobutyric acid) oraz benzodiazepin na komórki nerwowe mózgu

Wprowadzenie

Przez dwanaście lat (1982-1994) prowadziłam Klinikę Odwyku Benzodiazepinowego dla osób, chcących odzwyczaić się od leków uspokajających i nasennych. Sporą część swojej wiedzy na ten temat zawdzięczam tym dzielnym, chronicznie cierpiącym ludziom. Słuchając ich zwierzeń i monitorując ich postępy z dnia na dzień, stopniowo dowiedziałam się, co pociąga za sobą długotrwałe zażywanie, a następnie odstawianie benzodiazepin.

Większość pacjentów kliniki stanowili ludzie, którzy zażywali benzodiazepiny zapisane im przez lekarzy, czasem przez ponad 20 lat. Chcieli zaprzestać zażywania, bo ich samopoczucie nie było dobre. Zdawali sobie sprawę, że to lekarstwo, – choć doraźnie poprawiające ich samopoczucie – na dłuższą metę było szkodliwe. Odczuwali wiele uciążliwych symptomów, zarówno psychicznych jak fizycznych. Niektórzy byli w depresji i/lub lęku; inni odczuwali „zespół drażliwego jelita”, dolegliwości krążeniowe czy neurologiczne. Wielu przeszło pełne badania kliniczne pod kątem swoich dolegliwości, prawie zawsze z negatywnym rezultatem. Z drugiej strony, u kilku z nich stwierdzono przeróżne choroby (np. stwardnienie rozsiane) całkiem niesłusznie! Wielu straciło pracę czy rodzinę z powodu swojej choroby.

Doświadczenia tych pacjentów zostały od tego czasu udowodnione obiektywnie przez wiele badań naukowych oraz tysiące innych pacjentów, zmagających się z benzodiazepinami na całym świecie. Interesującym i alarmującym jest fakt, że w większości to sami pacjenci – a nie ich lekarze – pierwsi zdawali sobie sprawę z fatalnych skutków działania na nich benzodiazepin.

O tym Rozdziale

Niektórzy czytelnicy mogą zechcieć przejść bezpośrednio do Rozdziału nt. odstawiania benzodiazepin (Rozdział II). Jednak ci, chcący zrozumieć symptomy i techniki odwyku (a przez to lepiej sobie z nim radzić), powinni najpierw zaznajomić się z mechanizmem działania benzodiazepin na organizm, jego adaptacji i reakcji na długotrwałe zażywanie, i powodami występowania objawów odstawiennych. To wszystko omawia niniejszy Rozdział.

O benzodiazepinach

Siła działania. Dostępnych jest wiele rodzajów benzodiazepin (Tabela 1), różniących się siłą działania nawet 20-krotnie. Np., 0.5 mg Clonazepamu jest równoważne 10mg diazepamu (Valium, Relanium). Tak więc, osoba zażywająca 6mg Clonazepamu dziennie, przyjmuje bardzo wysoką dawkę równoważną 120 mg diazepamu. Te różnice nie zawsze są do końca doceniane przez lekarzy, a są niezmiernie ważne przy przechodzeniu z jednej benzodiazepiny na drugą, np. podczas odwyku – jak to opisano w następnym Rozdziale.

Szybkość eliminacji. Benzodiazepiny różnią się także między sobą prędkością, z jaką są metabolizowane w wątrobie a później wydalane z organizmu z moczem (Tabela 1). Na przykład, czas półtrwania, (po którym stężenie leku we krwi spada o połowę po zażyciu pojedynczej dawki) dla triazolamu (Halcion) wynosi tylko 2-5 godzin, podczas gdy dla diazepamu wynosi on 20-100 godzin, a jego aktywnego metabolitu 36-200 godzin. Oznacza to, że połowa aktywnych produktów diazepamu jest wciąż obecna we krwi po nawet 200 godzinach od zażycia pojedynczej dawki. Rzecz jasna, przy kilku dawkach w ciągu dnia, stężenie rośnie i zachodzi akumulacja leku w komórkach ciała (głównie lipidowych, jako że rozpuszcza się on w tłuszczach). Jak pokazuje Tabela 1, istnieją też znaczne różnice w czasach metabolizowania benzodiazepin przez indywidualne osoby.

Tabela 1. BENZODIAZEPINY I PODOBNE LEKI⁵

Nazwa generyczna (handlowa)⁵	Czas półtrwania (h)¹ [aktywnego metabolitu]	Grupa docelowa²	Równoważnik (10 mg diazepamu)³
Alprazolam (Xanax)	6-12	a	0.5
Bromazepam (Lexotan, Lexomil)	10-20	a	5-6
Chlordiazepoxide (Librium)	5-30 [36-200]	a	25
Clobazam (Frisium)	12-60	a,e	20
Clonazepam (Klonopin, Rivotril)	18-50	a,e	0.5
Clorazepate (Tranxene)	[36-200]	a	15
Diazepam (Valium; Relanium)	20-100 [36-200]	a	10
Estazolam (ProSom)	10-24	h	1-2
Flunitrazepam (Rohypnol)	18-26 [36-200]	h	1
Flurazepam (Dalmane)	[40-250]	h	15-30
Halazepam (Paxipam)	[30-100]	a	20
Ketazolam (Anxon)	30-100 [36-200]	a	15-30
Loprazolam (Dormonoct)	6-12	h	1-2
Lorazepam (Ativan)	10-20	a	1
Lormetazepam (Noctamid)	10-12	h	1-2
Medazepam (Nobrium)	36-200	a	10
Nitrazepam (Mogadon)	15-38	h	10
Nordazepam (Nordaz, Calmday)	36-200	a	10
Oxazepam (Serax, Serenid, Serepax)	4-15	a	20
Prazepam (Centrax)	[36-200]	a	10-20
Quazepam (Doral)	25-100	h	20
Temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos)	8-22	h	20
Triazolam (Halcion)	2	h	0.5
Nie-benzodiazepiny, z podobnym działaniem^4,5
Zaleplon (Sonata)	2	h	20
Zolpidem (Ambien, Stilnoct)	2	h	20
Zopiclone (Zimovane, Imovane)	5-6	h	15

1. Czas półtrwania: zmierzony od momentu zażycia pojedynczej dawki, do momentu osiągnięcia stężenia we krwi równego połowie stężenia maksymalnego po jej zażyciu. Czas półtrwania aktywnego metabolitu pokazano w nawiasach kwadratowych. Zależy w dużej mierze od konkretnego organizmu.

2. Rynek docelowy: mimo podobnego działania wszystkich benzodiazepin, sprzedaje się ja jako głównie przeciwlękowe (a), nasenne (h) albo przeciwdrgawkowe (e).

3. Równoważniki diazepamu nie zawsze zgodne u różnych autorów, oraz zmienne u różnych.

4. Chemicznie różniące się od benzodiazepin, ale posiadające podobny mechanizm działania.

5. Wszystkie te leki są rekomendowane do użytku nie dłużej niż 2-4 tygodnie.

Długotrwałość działania. Szybkość eliminacji benzodiazepin, mierzona okresem półtrwania, jest oczywiście ważnym i obiektywnym wskaźnikiem. Jednak, czas trwania subiektywnego oddziaływania jest znacznie krótszy. W przypadku większości benzodiazepin, zamyka się on w granicach najwyżej kilku godzin. Niemniej leki te – choćby nie odczuwane subiektywnie – wywierają swój długotrwały wpływ na organizm. Efekty te stają się widoczne podczas długotrwałego stosowania leku, albo – w postaci objawów odstawiennych – po redukcji dawki albo nagłym przerwaniu zażywania.

Działanie terapeutyczne benzodiazepin. Bez względu na siłę i długotrwałość działania, wpływ wszystkich benzodiazepin na organizm jest praktycznie taki sam. Nie ma też znaczenia, czy konkretny lek z tej grupy sprzedawany jest jako uspokajający, nasenny czy przeciwdrgawkowy (Tabela 1). Wszystkie benzodiazepiny wywołują pięć głównych rodzajów działania: przeciwlękowy, nasenny, rozluźniający mięśnie, przeciwdrgawkowy i amnezyjny (Tabela 2).

Tabela 2. DZIAŁANIE TERAPEUTYCZNE BENZODIAZEPIN (PRZY KRÓTKOTRWAŁYM ZAŻYWANIU)

Działanie	Zastosowanie kliniczne
Przeciwlękowe – ulga w niepokoju	- Zaburzenia lękowe, fobie, ataki paniki
Nasenne – promocja snu	- Bezsenność
Rozluźniające – rozluźnienie mięśni	- Napięcia mięśni, zaburzenia spastyczne
Przeciwdrgawkowe – eliminacja konwulsji	- Spazmy po zatruciu, niektóre formy epilepsji
Amnezja – eliminacja pamięci krótkoterminowej	- Przygotowanie do operacji i zabiegów chirurgicznych

Inne zastosowania, z wykorzystaniem efektu kombinowanego:

· Detoksyfikacja alkoholowa

· Ostre psychozy z ekscytacją i agresją

Działania powyższe – wywoływane przez różne benzodiazepiny w różnym stopniu – niewątpliwie nadają tym lekom cech klinicznej przydatności. Niewiele innych leków może konkurować z nimi pod względem efektywności, szybkości działania czy braku ostrych działań toksycznych. Pod warunkiem krótkotrwałego użycia, benzodiazepiny są więc cenne – czasem nawet niezastąpione – w wielu warunkach klinicznych, przedstawionych w Tabeli 2. Większość wad tych leków wynika wskutek ich długotrwałego użycia (regularnie ponad 2 tygodnie).

Mechanizmy działania. Każdy, kto podjął wysiłek odwyku od benzodiazepin, zdaje sobie sprawę z głębokiego ich wpływu na ciało i umysł – poza działaniem terapeutycznym. Pośrednio czy bezpośrednio, benzodiazepiny oddziaływają na prawie wszystkie funkcje mózgu. Dla osób, pragnących poznać istotę tego mechanizmu, przedstawiamy poniżej jego wytłumaczenie.

Benzodiazepiny działają przez wzmocnienie akcji naturalnego związku chemicznego w mózgu, GABA (gamma-aminobutyric acid). GABA jest neuroprzekaźnikiem, odpowiedzialnym za przekazywanie informacji między komórkami mózgowymi (neuronami). Informacja, przekazywana przez GABA, ma charakter powstrzymujący (inhibicyjny); nakazuje neuronom spowolnienie albo wstrzymanie impulsu nerwowego. Ponieważ około 40% neuronów w całym mózgu reaguje na to działanie, oznacza to, że GABA ma ogólnie uspokajający wpływ na mózg; można więc rzec, iż GABA jest naturalnym środkiem uspokajającym i nasennym. To naturalne działanie jest nasilone przez benzodiazepiny (Rys. 1).

Rysunek. 1. Diagram mechanizmu działania naturalnego neuroprzekaźnika GABA i benzodiazepin na komórki nerwowe (neurony) w mózgu

Figure 1.

(1,2) Impuls nerwowy uwalnia GABA z zasobników neuronu 1
(3) GABA uwolniony do przestrzeni międzyneuronowej
(4) GABA reaguje z receptorami neuronu 2, pozwalając anionom chlorkowym (Cl^-) na penetrację neuronu
(5) Ten efekt powstrzymuje dalszy postęp impulsu nerwowego
(6,7) Benzodiazepiny działają na ośrodki wzmacniające receptorów GABA
(8) To działanie wzmacnia efekt inhibicyjny GABA; dalszy impuls nerwowy może nawet zostać całkowicie zablokowany

Sposób działania inhibitora GABA przypomina zawansowane urządzenie elektroniczne. Jego reakcja z receptorami GABA na wejściu do neuronu otwiera drogę, przez którą aniony chlorkowe wnikają do jego wnętrza. Te aniony „ładują” neuron, czyniąc go mniej wrażliwym na inne neuroprzekaźniki, które mogłyby go wzbudzać. Benzodiazepiny również działają poprzez własne receptory na neuronie, usytuowane de facto w obrębie receptorów GABA. Obecność benzodiazepin w tych ośrodkach działa wzmacniająco na efekt GABA, dzięki umożliwieniu penetracji neuronu przez dodatkową porcję anionów chlorkowych, co czyni neuron jeszcze bardziej odpornym na wzbudzenie. Różne typy receptorów benzodiazepinowych mają nieco inne działanie. Podtyp alpha 1 jest odpowiedzialny za działanie uspokajające, inny (alpha 2) wywołuje efekt przeciwlękowy itd.

W konsekwencji wzmocnienia inhibicyjnego działania GABA przez benzodiazepiny, zmniejszone jest wydzielanie mózgowe neuroprzekaźników pobudzających, jak noradrenalina, serotonina, czy dopamina. Są one odpowiedzialne za normalną przytomność umysłu, pamięć, napięcie i koordynację mięśni, reakcje emocjonalne, wydzielanie gruczołowe, rytm serca i ciśnienie krwi; wszystkie te funkcje zostają więc zakłócone przez benzodiazepiny. Co więcej, w organizmie istnieją dodatkowe receptory benzodiazepin (nie związane z GABA) – np. w nerkach, komórkach krwi, okrężnicy, czy korze nadnerczy; są one również modyfikowane i zakłócane. Wszystko powyższe składa się na działania niepożądane tych leków.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE BENZODIAZEPIN

Nadmierne uspokojenie. Symptomy nadmiernego uspokojenia to senność, brak koncentracji, zła koordynacja, słabość mięśni, splątanie. Gdy zażywa się benzodiazepiny jako tabletki nasenne, wywołany efekt może pozostać następnego ranka w postaci „kaca”, w szczególności w przypadku preparatów powoli eliminowanych (Tabela 1). Zwykle w ciągu tygodnia – dwóch, rozwija się tolerancja tego działania, dzięki czemu pacjenci z lękiem, zażywający benzodiazepiny również w dzień, rzadko narzekają na senność, – chociaż osłabienie pamięci i zdolności skupienia pozostają.

Nadmierne uspokojenie jest bardziej dokuczliwe u ludzi starszych, i może przyczyniać się do upadków i kontuzji. Ostre stany splątania zdarzają się u nich nawet po niewielkich dawkach benzodiazepin.

Interakcje lekowe. Benzodiazepiny wzmacniają działanie innych leków o efekcie uspokajającym, w tym leków nasennych, niektórych antydepresantów (np. doxepin [Adapin, Sinequan]), neuroleptyków (np. prochlorperazine [Compazine], trifluoperazine [Stelazine]), leków przeciwkonwulsyjnych (jak phenobarbital, phenytoin [Dilantin], carbamazepine [Atretol, Tegretol]), antyhistaminowych leków uspokajających (np. diphenhydramine [Benadryl], promethazine [Phenergan]), opiatów (heroina, morfina) oraz – co bardzo ważne – alkoholu. Pacjentów, zażywających benzodiazepiny, należy ostrzec o tym fakcie.

Zaburzenia pamięci. Od dawna wiadomo o powodowaniu przez benzodiazepiny amnezji – efekt ten wykorzystywany jest w premedykacji chirurgicznej. Zamazanie pamięci o nieprzyjemnych przeżyciach jest w takich okolicznościach pożądane. W tym celu stosuje się duże, pojedyncze dawki krótko działającej benzodiazepiny (na ogół dożylnie).

Doustne przyjmowanie benzodiazepin w dawkach, zalecanych na bezsenność i lęk, również mogą powodować zaburzenia pamięci. Zdolności poznawcze maleją, głównie z powodu braku koncentracji i skupienia myśli. Dodatkowo, lek ten powoduje specyficzny deficyt pamięci „epizodycznej”, w którym nie pamięta się najświeższych wydarzeń, ich kolejności czy okoliczności. Inne rodzaje pamięci (słownictwo, zdolność zapamiętywania np. numeru telefonicznego, przywoływanie odległych wspomnień) nie są zakłócone. Zaburzenia pamięci epizodycznej prowadzić może do luk i chwilowych zaćmień; sądzi się że to z kolei bywa nawet przyczyną tak nietypowych zachowań, jak np. kleptomania.

Często zapisuje się benzodiazepiny pacjentom, cierpiącym na ostry zespół stresu pourazowego. Doraźnie, oferują one ulgę w przeżywaniu stresu; ale w przypadku zażywania dłuższego niż parę dni uniemożliwiają naturalny proces psychologicznego dostosowania. W przypadku utraty bliskiej osoby, mogą uniemożliwić prawdziwe pogodzenie się ze stratą; problem pozostaje więc nierozwiązany, a rany świeże przez wiele lat. W innych przypadkach lęku, jak ataki paniki czy agorafobia, benzodiazepiny uniemożliwiają uczenie się alternatywnych (naturalnych) strategii stawiania czoła stresowi, w tym terapii poznawczo-behawioralnej.

Paradoksalny efekt pobudzający. Benzodiazepiny mogą w rzadkich przypadkach paradoksalnie zadziałać silnie pobudzająco, nasilając lęk, bezsenność, koszmary senne, halucynacje, irytowalność, agresywność albo drgawki u epileptyków. Donoszono o atakach furii, gwałtownego zachowania, w tym napaści a nawet zabójstw – szczególnie po dożylnym podaniu benzodiazepiny. Mniej dramatyczne nasilenie irytowalności i kłótliwości są znacznie częstsze, i zauważane przez wielu pacjentów i ich rodziny. Są one zbliżone do tych, powodowanych przez alkohol. Przejawiają się najczęściej u osobników z lękiem i agresją, dzieci i osób starszych.

Depresja, niestabilność emocjonalna. Wieloletni użytkownicy benzodiazepin, jak alkoholicy, są najczęściej osobami depresyjnymi. Depresja ta często pojawia się dopiero podczas zażywania benzodiazepin. Potrafią one zarówno spowodować, jak i zaostrzyć istniejącą wcześniej depresję, prawdopodobnie poprzez zredukowanie wydzielania neuroprzekaźników jak serotonina czy noradrenalina. Często jednak depresja towarzyszy zaburzeniom lękowym, i benzodiazepiny zapisywane są po raz pierwszy w takiej właśnie sytuacji. Zdarza się, że leki te przyśpieszają tendencje samobójcze u tych pacjentów. Z pierwszych 50 pacjentów mojej Kliniki (opisanych w 1987), aż 10 zażyło zabójcze dawki leku, wymagające pomocy szpitalnej, a tylko dwóch spośród nich cierpiało na depresję przed podjęciem zażywania benzodiazepin. Depresja ustąpiła u nich po zakończeniu odwyku benzodiazepinowego, i żaden z nich nie podjął próby samobójczej poprzez zażycie nadmiernej dawki leku. W roku 1988, Committee on Safety of Medicines w Wielkiej Brytanii zarekomendował, aby „benzodiazepiny nie były stosowane jako jedyne leki przy zaburzeniach depresyjnych, ani lękowych skojarzonych z depresją, jako że nasila to prawdopodobieństwo samobójstwa”.

Innym tragicznym efektem niepożądanym jest "emocjonalne znieczulenie", niemożność odczuwania bólu ani przyjemności; jest ono częstym powodem narzekań wieloletnich użytkownikiem benzodiazepin i prawdopodobnie wynikiem inhibicyjnego działania na pewne ośrodki mózgowe. Po udanym odwyku, pacjenci często gorzko wspominają stracone lata; wielu z nich doświadczyło nawet rozbicia małżeństwa i utraty rodziny.

Działania niepożądane u osób starszych. Osoby starsze są szczególnie wrażliwe na depresyjne oddziaływanie benzodiazepin na centralny układ nerwowy. Może to u nich wywołać splątanie, amnezję, zaburzenia równowagi, a nawet „pseudodemencję” (czasem niesłusznie diagnozowaną jako choroba Alzheimera). Dlatego, zażywania przez takie osoby benzodiazepin należy szczególnie unikać. Ta zwiększona wrażliwość jest zapewne skutkiem mniej efektywnego metabolizowania leku przez ludzi starszych, co prowadzi do zwiększonej jego akumulacji w organizmie. Ponadto, nawet przy podobnych stężeniach benzodiazepin we krwi, działanie depresyjne na ludzi starszych jest silniejsze z powodu mniejszej liczby komórek mózgowych w porównaniu z osobami w sile wieku.

Działania niepożądane u kobiet w ciąży. Benzodiazepiny przenikają przez łożysko, więc jeżeli matka zażywa je w późnym okresie ciąży, mogą powodować komplikacje u niemowlęcia. Zarówno u płodu, jak i noworodka, benzodiazepiny są metabolizowane bardzo powoli, co prowadzi do ich kumulacji we krwi utrzymującej się nawet 2 tygodnie po przyjściu na świat. Rezultatem może być zespół słabości mięśniowej, nadmiernego uspokojenia, nieumiejętności ssania. Z kolei po tym czasie, może rozwinąć się zespół odstawienny z nadpobudliwością, płaczem i bezsennością.

W terapeutycznej dawce, benzodiazepiny wydają się nie sprowadzać ryzyka wad wrodzonych u dziecka. Niemniej, ich chroniczne zażywanie przez matkę w ciąży może zakłócić wewnątrzmaciczny rozwój płodu i opóźnić rozwój mózgu. Istnieją obawy, że dzieci takie w późniejszym życiu mogą być podatne na zaburzenia skupienia uwagi, nadpobudliwość, trudności w nauce, i całe spektrum zaburzeń autystycznych.

Tolerancja. Wraz z długotrwałym stosowaniem, rozwija się tolerancja organizmu na wiele efektów działania benzodiazepin: pierwotna dawka staje się niewystarczająca. Zachęca to wielu lekarzy do zapisywania zwiększonej dawki, albo nawet włączenia drugiej benzodiazepiny, dlatego wielu pacjentów kończy na uzależnieniu od wysokich dawek dwóch (lub więcej) benzodiazepin.

Tolerancje na różne aspekty działania benzodiazepin rozwijają się w różnym tempie i do różnego stopnia. Najszybciej rozwija się tolerancja efektu nasennego; po kilku tygodniach zażywania benzodiazepin sen powraca do stanu sprzed pierwszego ich zastosowania. Podobnie, osoby zażywające benzodiazepiny w ciągu dnia jako lek przeciwlękowy, szybko przestają odczuwać niepożądany efekt usypiający.

Tolerancja na działanie przeciwlękowe rozwija się nieco wolniej, ale po kilku miesiącach zażywania, benzodiazepiny tracą swoją początkową siłę również i pod tym względem. W rzeczy samej, wieloletnie ich zażywanie może nawet pogłębić zaburzenia lękowe. Wielu pacjentów obserwuje stopniowy wzrost natężenia objawów lęku pomimo ciągłego zażywania benzodiazepin, a najbardziej dramatyczne symptomy - jak agorafobia, czy ataki paniki - pojawiają się często po raz pierwszy właśnie u osób uzależnionych od benzodiazepin. Takie nasilenie objawów podczas długotrwałego zażywania benzodiazepin wynika prawdopodobnie z rozwoju tolerancji na ich działanie przeciwlękowe, w wyniku czego pojawiają się symptomy odstawienne pomimo ciągłej obecności leku w organizmie. Oczywiście tolerancja nigdy nie jest pełna, tak więc pacjenci wciąż odczuwają oczekiwane skutki zażywania benzodiazepin. Również objawy odstawienne stopniowo zanikają po udanym odwyku, polegającym na stopniowej redukcji dawki. Spośród pierwszych 50 pacjentów Kliniki, u 10 osób agorafobia rozwinęła się dopiero po rozpoczęciu zażywania benzodiazepin. Jej objawy nasilały się dramatycznie podczas ponad rocznego odwyku, a następnie ustąpiły

Rozwój tolerancji przeciwdrgawkowego działania benzodiazepin czyni je generalnie nieprzydatnymi do długotrwałego leczenia stanów epileptycznych. Na dowód warto zauważyć, że w wyniku niezwykłego rozwoju tolerancji motorycznych oddziaływań benzodiazepin, nawet osoby na bardzo silnych dawkach potrafią jeździć na motocyklach czy grać w tenisa! Z drugiej strony, aż tak silny rozwój tolerancji nigdy nie następuje w odniesieniu do oddziaływania na pamięć i zdolności poznawcze. Wiele badań wskazuje, że te cechy pozostają upośledzone u osób uzależnionych, powracając do normy powoli (i czasem nie całkowicie) dopiero po przeprowadzeniu odwyku.

Generalnie, tolerancja jest zjawiskiem, pojawiającym się zawsze w przypadku nadużywania różnych substancji psychoaktywnych (alkoholu, heroiny, morfiny itp.). Organizm reaguje dostosowawczo na ciągłą obecność takich substancji, w celu pokonania efektów ich działania. W szczególnym przypadku benzodiazepin, takie zmiany adaptacyjne dotyczą receptorów GABA; benzodiazepiny – jak to opisano wcześniej - czynią je mniej wrażliwymi i słabiej tłumiącymi sygnały nerwowe między neuronami. Równocześnie jednak, zachodzą zmiany w drugorzędnych systemach kontrolowanych przez GABA, w celu utrzymania aktywności neuroprzekaźników pobudzających. Tolerancja różnych efektów działań benzodiazepin rozwija się różnie u różnych osobników – prawdopodobnie w wyniku różnic w ich wrodzonym obrazie neurologicznym i chemicznym, a w rezultacie, różnic osobowościowych. Rozwój tolerancji jest jednak zawsze głównym powodem powstania uzależnienia i definiuje „scenariusz” przebiegu odwyku, co opisano w następnym Rozdziale.

Uzależnienie. Benzodiazepiny działają silnie uzależniająco; uzależnienie fizyczne i psychologiczne może powstać w przeciągu kilku tygodni ich zażywania. Istnieje kilka, nakładających się, rodzajów uzależnienia.

Uzależnienie od dawki terapeutycznej. Osoby, u których rozwinęło się takie uzależnienie, przeważnie można scharakteryzować następująco:

1. Zażywają benzodiazepiny w przepisanych, zwykle niskich, dawkach - przez całe miesiące albo lata

2. Z biegiem czasu, zaczęły „potrzebować” benzodiazepin dla wykonywania zwykłych, codziennych czynności (jak np. wyjście z domu na zakupy)

3. Kontynuują zażywanie benzodiazepin, mimo, że oryginalny powód ich przepisania zniknął

4. Mają trudności z odstawieniem - albo redukcją dawki – leku, z powodu objawów odstawiennych

5. W przypadku krótko działających benzodiazepin (Tabela 1), doświadczają objawów lękowych w czasie pomiędzy dawkami

6. Odwiedzają regularnie swoich lekarzy w celu otrzymania recept na dalsze porcje benzodiazepin

7. Wpadają w panikę, gdy nie są w posiadaniu wystarczającej porcji leku albo recepty; zwykle noszą tabletki przy sobie i często zażywają dodatkową tabletkę np. przed czekającym je stresem albo noclegiem w obcym pokoju hotelowym

8. Zwiększyły dawkę w stosunku do oryginalnie przepisanej

9. Doświadczają objawów lękowych, ataków paniki, agorafobii, bezsenności, depresji oraz narastających symptomów psychosomatycznych mimo ciągłego zażywania benzodiazepiny

Liczba pacjentów na całym świecie, zażywających przepisane przez lekarzy dawki benzodiazepin, jest ogromna. Na przykład w USA, prawie 11% pewnej dużej populacji, badanej w 1990 roku, przyznawało się do zażywania benzodiazepin w poprzedzającym roku. Około 2% dorosłej populacji w USA (około 4 miliony ludzi) przyznaje się do używania benzodiazepinowych leków nasennych lub uspokajających regularnie, od 5-20 lat. Podobny odsetek jest możliwy w całej Europie i niektórych krajach Azji. Większość tych osób musi już być - do większego lub mniejszego stopnia - uzależnionych. Dokładnie jak wiele – nie wiadomo; zależy to w wielkim stopniu od przyjętej definicji uzależnienia. W każdym razie, wiele badań wykazuje, że 50-100% długotrwale zażywających benzodiazepiny nie są już w stanie zaprzestać z powodu symptomów odstawiennych, które opisuje Rozdział III.

Uzależnienie od wysokich dawek. Pewna część pacjentów, zaczynających od zapisanych im dawek terapeutycznych benzodiazepin, zaczynają „potrzebować” coraz większych dawek. Z początku próbują przekonać swojego lekarza do przepisywania zwiększonej dawki, następnie wchodzą w kontakt z kilkoma lekarzami naraz, aby zapewnić sobie dostateczną ilość leku. Częste u tej grupy jest „wspomaganie” działania tabletek alkoholem. Tacy pacjenci charakteryzują się na ogół wysokim poziomem lęku i depresji i miewają zaburzenia osobowości. Często już wcześniej nadużywali innych substancji. Zwykle nie zażywają środków nielegalnych, ale mogą wykorzystywać czarny rynek dla otrzymania wystarczającej ilości benzodiazepin.

„Rozrywkowe” nadużywanie benzodiazepin. Taki typ wykorzystywania tych leków stanowi rosnący problem. Duża część (30-90%) lekomanów na świecie używa m.in. benzodiazepin. Znajdują one zastosowanie jako sposób na dodatkowe wzmocnienie działania zakazanych środków, zwłaszcza opiatów, oraz jako środek na kaca po użyciu opiatów, barbituranów, kokainy, amfetaminy i alkoholu. Osoby, którym podawano benzodiazepiny podczas detoksyfikacji alkoholowej, często uzależniają się od nich i mogą zacząć ich nadużywanie, a w rezultacie – powrócić także do alkoholu. Czasami, wysoka dawka silnej benzodiazepiny używana jest samodzielnie dla osiągnięcia „haju”.

Takie „rekreacyjne” użycie leków, jak: clonazepam, diazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, triazolam, flunitrazepam i inne, stwierdzono w wielu krajach. Zwykle są zażywane doustnie, w dawkach znacznie wyższych niż terapeutyczne; niektórzy lekomani wstrzykują je sobie dożylnie. Tak wysokie dawki powodują oczywiście rozwój tolerancji i uzależnienia. Odstawienie leku stwarza wielkie trudności ze względu na niezwykle silne objawy odstawienne, z drgawkami i psychozą włącznie.

Socjoekonomiczne koszty długotrwałego zażywania. Są one na pewno wysokie, choć trudne do jednoznacznego wyliczenia. Większość z nich omówiono wcześniej a posumowano w Tabel1 3. Takie konsekwencje mogą być zminimalizowane poprzez zmniejszenie gotowości lekarzy do długotrwałego wypisywania recept na benzodiazepiny. Jednak, większość lekarzy wypisuje je bez ograniczeń, nie oferując jednocześnie pacjentom pomocy w odwyku od benzodiazepin. Następny Rozdział dostarcza praktycznych informacji na temat odstawiania tych leków, i może być pomocny zarówno dla samych pacjentów, jak i ich lekarzy.

TABELA 3. NIEKTÓRE KOSZTY SPOŁECZNE DŁUGOTRWAŁEGO ZAŻYWANIA BENZODIAZEPIN

1. Zwiększone ryzyko wypadków – ruch drogowy, dom, miejsce pracy

2. Zwiększone ryzyko śmierci – przy nadmiernej dawce, zmieszanej z innymi używkami

3. Zwiększone ryzyko usiłowania samobójstwa – szczególnie w depresji

4. Zwiększone ryzyko agresywnego zachowania i napaści

5. Zwiększone ryzyko kleptomanii i innych zachowań aspołecznych

6. Przyczynienie się do rozdźwięków rodzinnych i rozpadów małżeństwa

7. Przyczynienie się do utraty pracy, bezrobocia, z powodu choroby

8. Koszty badań i leczenia szpitalnego

9. Zły wpływ na matkę ciężarną i noworodka

10. Groźba uzależnienia i nadużywania

11. Koszty recept/zakupu leków

12. Koszty spraw sądowych

PIŚMIENNICTWO

· Ashton, H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of Addiction (1987) 82,665-671.

· Ashton, H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use. Drugs (1994) 48,25-40.

· Ashton, H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatric Annals (1995) 25,158-165.

· Ashton, H. Benzodiazepine Abuse, Drugs and Dependence, Harwood Academic Publishers (2002), 197-212, Routledge, London & New York.

Indeks · Spis treści · Wprowadzenie · Rozdział I · Rozdział II · Schematy odstawiania · Rozdział III
Notka medyczna · Zamów drukowaną kopię artykułu · Strona internetowa Profesor Ashton

© Copyright 1999-2004, Professor C H Ashton, School of Neurosciences, Division of Psychiatry,
The Royal Victoria Infirmary, Queen Victoria Road, Newcastle upon Tyne NE1 4LP, England